طراحی الفبایی جدید برای دی.ان.ای

مجید جویا: زمانی که استیون بنر مهندسی مجدد مولکول‌های ژنتیکی را آغاز کرد، چندان به دی.ان.ای فکر نمی‌کرد. این زیست‌شیمی‌دان بنیاد تکامل مولکولی کاربردی گینزویل فلوریدا می‌گوید: «اولین چیزی که تشخیص می‌دهید احمقانه بودن این طراحی است».
چارچوب اصلی دی.ان.ای را که شامل گره‌های فسفات تکرار شونده با بار منفی است نظر بگیرید. بارهای منفی یکدیگر را دفع می‌کنند و این مشخصه چسبیدن دو رشته دی.ان.ای را به هم سخت‌تر می‌کند. بنابراین دو نوع جفت پایه وجود دارد: آدنین (A) به تیمین (T) و سیتوسین (C) به گانین (G). هر دوجفت توسط پیوندهای هیدروژنی در کنار هم نگه داشته می‌شوند، اما این پیوندها ضعیفند و به راحتی توسط آب که سلول از آن پر شده، شکسته می‌شوند. بنر می‌گوید: «شما برای انتقال صفات ارزشمند وراثتی ژنتیک خود به فرزندانتان، به پیوندهای هیدروژنی در آب اعتماد می‌کنید؟ اگر شما شیمی‌دانی بودید که چنین چیزی را بخواهد طراحی کند، تحت هیچ شرایطی این کار را انجام نمی‌دادید».
به گزارش نیچر، ممکن است حیات دلایل خوبی برای معماری چنین ساختاری داشته باشد، اما این امر بنر و دیگران را از تلاش برای تغییر دادن آن بازنداشته است. در چند دهه گذشته، آنها به بررسی بلوک ساختمانی پایه دی.ان.ای پرداخته‌اند و نمایشگاهی از حروف عجیب و غریب فراتر از A، T، C و G به راه انداخته‌اند که می‌توانند طبق الگوی بالا در کنار هم قرار بگیرند و در مسیرهای مشابه کپی شوند. اما این کار هر روز یک مشکل جدید به بار می‌آورد. تا اینجا، فقط چند تا از این جفت‌های غیرطبیعی را می‌توان به طور متوالی در دی.ان.ای وارد کرد و سلول‌ها هنوز نمی‌توانند به طور کامل با زیست‌شیمی خارجی سازگار شوند.
بازمهندسی دی.ان.ای و آر.ان.ای اهداف تجربی دارند. هم اکنون از زوج پایه‌های مصنوعی برای تشخیص ویروس‌ها استفاده می‌شود و ممکن است کاربردهای دیگر پزشکی نیز برای آن‌ها پیدا شود. اما دانشمندان امیدوارند که در نهایت جاندارانی با الفبای ژنتیک گسترده‌تر خلق کنند که داده‌های بیشتری را ذخیره کنند، یا شاید حتی چیزی بسازند که هیچ حرف طبیعی در ژنوم آن پیدا نشود. با خلق این گونه‌های حیات، دانشمندان می‌توانند بیشتر در مورد قیود ساختاری مولکول‌های ژنتیکی بیاموزند و معلوم کنند که آیا زوج پایه‌های طبیعی برای حیات لازم هستند یا تنها یکی از راه حل‌های موجودند.

آغاز ماجرا
بنر اولین بار در دهه 1970/1350 به این راه‌های دیگر علاقه‌مند شد. در آن زمان شیمی‌دان‌ها همه چیز را از پپتیدها تا سم‌ها با هم ترکیب می‌کردند و برخی هم در تلاش برای ساخت مولکول‌هایی بودند که بتوانند کار برخی آنزیم‌های طبیعی را انجام دهند. اما هیچ کس به دی.ان.ای نمی‌پرداخت.
در سال 1986/1365، بنر کار خود را در آزمایشگاهی در دانشگاه صنعتی فدرال سوئیس شروع کرد و به سرعت دریافت چیزی که در ابتدا یک نقصان تلقی می‌شد، یک ویژگی است. وقتی او و گروهش فسفات‌های باردار منفی را با گروه‌های شیمیایی خنثی جایگزین کردند، دیدند که هر رشته‌ای با طول بیشتر از ده واحد، روی خود تا می‌شود (شاید این بارهای دفع‌کننده برای سر پا نگه داشتن مولکول لازم بودند).
بنر به سراغ بازآرایی پیوندهای هیدروژنی زوج‌ها رفت. گروه بنر دو نوع جفت جدید را آزمایش کردند: iso-C و iso-G و k و زانتوسین. این نشان داد که آنزیم‌های پلمراز (که دی.ان.ای را کپی می‌کنند یا آن را در آر.ان.ای رونوشت می‌کنند) می‌توانند دی.ان.ای زوج‌های غیرطبیعی را بخوانند. ریبوزوم‌ها (ماشین‌های سلولی ترجمه‌کننده آر.ان.ای در پروتئین‌ها) هم می‌توانند خرده‌های آر.ان.ای حاوی iso-C را بخوانند و از آن برای اضافه کردن یک آمینواسید غیرطبیعی به یک پروتئین در حال رشد استفاده کنند. ولی پژوهشگران یا یک مشکل مواجه شدند، چون اتم‌های هیدروژن iso-G میل به جنبش داشتند، غالبا تبدیل به یک حالت دیگر می‌شدند و به جای iso-C با T جفت می‌شدند.

پیوندهای غیر طبیعی
اریک کول، از دانشگاه استنفورد، می‌خواست بداند که آیا گروه او می‌تواند زوج‌های غیرطبیعی با پیوندهای هیدروژنی ثابت بسازد یا خیر؟ آن‌ها پایه‌ای مشابه پایه طبیعی T ساختند که عمده تفاوت آن این بود که به جای اتم‌های اکسیژن از فلورین استفاده کرده بود و آن را دیفلوروتولوئن (F) نام نهادند. این پایه ظاهری کاملا شبیه به T داشت، فقط اتم‌های هیدروژن آن جهش نمی‌کردند.
گروه به زودی به ضعف شدید اتصال هیدروژنی آن پی برد؛ ولی پلیمرازها فرقی بین آن و پایه T قائل نبودند و در جریان کپی دی.ان.ای، آن‌ها آن را در مقابل A قرار می‌دادند. به این ترتیب نتیجه گرفتند که تا وقتی شکل ظاهری درست باشد، پلیمراز می‌تواند آن را در جای درست قرار دهد.
دیگر دانشمندان چنین اطمینانی نداشتند و کول را آماج حمله‌های خود قرار دادند. پایه F و دیگر پایه‌های با شکل مشابه به جای تشکیل پیوندهای هیدروژنی (که در مولکول‌های آب دوست رایج است)، آب گریز بودند. آب آن‌ها را دفع می‌کند و این ویژگی برای پایداری در مارپیچ دوگانه مفید است.
در حالی که فلوید رومزبرگ از موسسه پژوهشی اسکریپز و همکارانش، گام‌های فرایند رونوشت را می‌آزمودند، به دو پیش‌نیاز متناقض برخوردند. یک موقعیت حیاتی پایه باید آب‌گریز می‌بود تا آنزیم‌ها پایه را در دی.ان.ای قرار دهند، در حالیکه در عین حال باید برای ادامه کپی رشته توسط آنزیم‌ها، پیوندهای هیدروژنی را هم می‌پذیرفت. آن‌ها 3600 ترکیب مختلف از 60 پایه را برای زوجی که با بهترین دقت و بازدهی کپی شوند، آزمودند، و در نهایت دو پایه MMO2 و SICS توانستند راه باریک بین آب‌دوستی و آب‌گریزی را به سلامت بپیمایند.
ولی یک چالش عمده مانده بود: پژوهشگران مجبور بودند نشان دهند که دی.ان.ای پس از ساخته شدن میلیون‌ها کپی هم زوج پایه غیرطبیعی را مانند روز اول نگاه می‌دارد. اگر آنزیم‌ها پایه‌های غیرطبیعی و طبیعی را به دفعات بسیار زیاد با هم جفت کنند، ممکن است در نهایت پایه‌های غیر طبیعی ناپدید شوند.

پرش پایه‌ها
ایشیرو هیرائو از مرکز زیست‌شناسی ساختار و سیستم ریکن در یوکوهاما، و همکارانش دریافتند که می‌توانند زوج‌های ناخواسته را به دو شیوه کاهش دهند: با طراحی شکل‌هایی که به زحمت با پایه‌های طبیعی زوج می‌شوند و با اضافه کردن گروه‌های شیمیایی باردار منفی یا سرشار از الکترون که اجزای متناظر پایه‌های طبیعی را دفع می‌کنند. آن‌ها توانستند در سال 2011/1390 با دقت 99.77 تا 99.92 درصد در هر تکرار برسند. بنر و همکارانش نیز در همان سال به دقت 99.8٪ در هر تکرار برای پایه‌های خود دست یافتند. گروه رومزبرگ هم در تیر ماه، دقت 99.66 تا 99.99٪ را گزارش داد که معادل شلخته‌ترین نرخ همپوشانی دی.ان.ای طبیعی است.
ولی پایه‌های غیر طبیعی هنوز راه زیادی در پیش دارند. پژوهشگران نشان نداده‌اند که پلیمرازها بتوانند بیشتر از 4 زوج پایه را در یک ردیف کپی کنند. به نظر می‌رسد که این بار باید پلیمرازها بازمهندسی شوند تا این مشکل هم حل شود.
فیلیپ هولیگر و همکارانش از آزمایشگاه زیست‌مولکولی شورای پژوهش‌های پزشکی در کمبریج، در ابتدای سال جاری این رویکرد را با کار بر روی نوکلئیک اسیدهایی به نام XNA که در آن‌ها قندهایی که عموما در دی.ان.ای یا آر.ان.ای پیدا می‌شوند با ساختارهای حلقوی جایگزین شده‌اند نشان دادند.
اما اگر نوکلئیک اسیدها (واحدهای سازنده پایه‌های دی.ان.ای و آر.ان.ای) به طور مستقل بر روی یک سیاره دیگر ظاهر می‌شدند آیا پایه‌های مشابهی داشتند؟ بنر اینگونه فکر نمی‌کند، جز این که جانداران در معرض محدودیت‌های مشابهی باشند. اما شاید برخی قوانین جهانی بر هر دو حاکم باشند، مثلا اسکلت‌هایی با بارهای تکرار شونده، در عمل مانع از تا شدن رشته می‌شوند و اطمینان حاصل می‌کنند که رشته‌هایی با توالی‌های متفاوت پایه‌ها در جریان فرایندهایی مانند رونوشت مشابه هم عمل می‌کنند. به رغم برخی موفقیت‌ها در خلق اسکلت‌هایی متفاوت، خیلی از تلاش‌ها منجر به شکست شده‌اند و به نظر می‌رسد که مرزی در گونه‌های شیمیایی قابل معرفی وجود دارد.
ولی این قرار نیست مانع تلاش پژوهشگران برای جابجایی مرزها شود. کول می‌گوید: «چرا شیمی موجودات زنده این‌گونه است؟ آیا به این دلیل است که این تنها پاسخ ممکن است؟ من فکر می‌کنم که پاسخ این پرسش منفی است؛ و تنها راه برای اثبات این ادعا انجام آن است».
53271